Bei seinen späten Auftritten ab 2004 erwähnte Les Paul oft folgendes:
„Wenn ich mich den Leuten vorstelle, sind sie stets überrascht festzustellen, dass ich keine Gitarre bin und auch nicht tot!“.
Aber seine spektakuläre Karriere begann sehr viel früher.
Mit acht Jahren hat er angefangen sich für Musik zu interessieren, fast professionell stand er bereits mit dreizehn als Country-Music-Gitarrist auf der Bühne. Fast zum gleichen Zeitpunkt hat Les Paul angefangen Plattenspieler und viele andere elektronische Geräte auseinander zubauen. Mit Hilfe von Fachbüchern hat er im Laufe der Jahre seine Kenntnisse so erweitert das er in der Lage war für seine Gitarre einen Verstärker zu bauen. Schon im Jahre 1936 erschienen seine ersten Schallplatten, inzwischen ist er zur Jazzmusik gewechselt. Mitte der 30er Jahre hat er angefangen mit Partnern die ersten Gitarren zu entwerfen. Anfang der 40er Jahre zog Les schließlich nach Hollywood und spielte u.a. mit Bing Crosby, Nat King Cole und den Andrew Sisters. Bing Crosby unterstützte die Experimente die Les immer wieder im Aufnahmebereich durchführte finanziell. Mitte der 40er Jahre kam der erste Kontakt mit der Firma Gibson zustande, aber erst 1952 kam das erste Les Paul-Modell auf den Markt. Im Jahr 1948 traf das Schicksal Les Paul besonders schwer. Durch einen Autounfall wurde sein Arm so schwer verletzt das die Beweglichkeit nicht mehr hergestellt werden konnte. Erst anderthalb Jahre später war er wieder in der Lage zu arbeiten. Er heiratete die Sängerin Mary Ford mit der er in den 50er Jahren einige erfolgreiche Schallplattenaufnahmen machte. Er experimentierte immer wieder mit diversen Gitarrenkonstruktionen und verschiedenen Aufnahmeverfahren. Die meisten technischen Effekte die bei diesen Aufnahmen zum Einsatz kamen hat Les selber entwickelt, wie z.B. Overdubbing und Tapedelay. In den späten 60er Jahren zog sich Les Paul immer mehr aus dem Musikgeschäft zurück. Im Jahr 1978 wurden Les Paul und Mary Ford mit der Aufnahme in die „Grammy Hall of fame“ geehrt. In den 80er Jahren folgten viele weitere Auszeichnungen u.a. auch für sein Lebenswerk. Kurz vor seinem 90 Geburtstag folgte eine Aufnahme in die „National Inventors Hall of Fame“ für seine Entwicklung der Solid-Body-E-Gitarre. 2005 erschien die Grammy preisgekrönte CD „Les Paul & Friends: American Made, World Played, mit weiteren bekannten Gitarristen wie Eric Clapton, Peter Frampton und Jeff Beck. Im hohen Alter von 94 Jahren verstarb Les Paul am 13. August 2009 an den Folgen einer Lungenentzündung.